Líneas de investigación
Líneas de investigación
Investigación nacional e internacional
Tres líneas de investigación
El grupo ICTUS TRASLACIONAL desarrolla líneas de investigación propias, estratégicas y singulares enfocadas al estudio del:
- Ictus Cerebral con perspectiva traslacional.
- Enfermedades neuromusculares (ELA) y desarrollo de nuevas terapias.
- Dolor crónico y factores de riesgo.
Líneas de investigación nacionales
Nuestro grupo forma parte de la Red Nacional de Enfermedades Vasculares Cerebrales del ISCIII (RICORS-ICTUS).
Coordinamos 3 proyectos nacionales, incluyendo un estudio de investigación clínica independiente (GOTIS/ICI19/00032) y dos proyectos PI (PI17/00540, PI20/01014).
Líneas de investigación internacionales
A nivel internacional participamos como miembros del Comité de Gestión de la Red COST_IRENE de ictus, así como de la Infraestructura Europea de Medicina Traslacional (EATRIS).
Además, participamos como coordinadores del proyecto Europeo PLATMED y como IP en los proyectos, GOTTARG y MADIA.
Excelencia, solvencia y capacidad productiva
Todos los proyectos mencionados son competitivos, con un volumen de captación de recursos (aprox.) de 2.200.000 Euros entre los años 2019-2021, lo que es un claro indicador de excelencia, solvencia y capacidad productiva del grupo.
Ictus Cerebral con perspectiva traslacional
Tras un ictus isquémico se origina un fallo energético que conlleva a un efecto excitotóxico como resultado del aumento de glutamato en el espacio extracelular.
Este incremento de glutamato actúa como una pieza clave en el daño neuronal isquémico, considerándose una de las dianas más prometedoras para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Con este objetivo, nuestro grupo ha descrito un nuevo mecanismo para reducir el daño excitotóxico tras el ictus basado en la disminución de la concentración de glutamato en sangre.
La reducción de glutamato en la sangre se produce de forma farmacológica mediante la administración exógena a través de la actividad de una enzima plasmática denominada transaminasa glutámico oxalacética (GOT) (J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Feb;36(2):292-301; Ann Neurol. 2018 Aug;84(2):260-273). Esta línea de trabajo es una de las mas avanzadas dentro del grupo.
En este momento estamos ya en fase clínica para validar el efecto protector de la enzima recombinante GOT en pacientes isquémicos, y tenemos incluso un pre-acuerdo con la industria farmacéutica para la posible licencia del fármaco en un futuro.
Este estudio ha sido financiado por la convocarían de Ensayos Clínicos Independientes del ISCIII (GOTIS_ICI19/00032), por la Red RICORS-ICTUS (RD21/0006/0003), las ayudas de grupo de referencia competitiva de la Xunta de Galicia (Proyecto N607A2022/02) y ayudas de acción complementaria e internacional EraNet a través del proyecto GOTTARG (AC19/00066).
La hipotermia terapéutica representa una de las estrategias a nivel experimental más eficaces para reducir procesos inflamatorios y daño neuronal en la patología isquémica cerebral, sin embargo, sus beneficios no han podido ser trasladados de forma eficaz a pacientes debido a los efectos adversos asociados a las bajas temperaturas.
En esta línea de trabajo, el grupo de ICTUS TRASLACIONAL ha descrito una proteína de choque térmico (RBM3), la cual participa de forma activa en el proceso terapéutico de la hipotermia y que podría ser una diana farmacología alternativa a la hipotermia (Brain Commun. 2020 Jun 4;2(2):fcaa078. and J Clin Med. 2022 Feb 11;11(4):949).
Para el desarrollo de este proyecto, actualmente mantenemos una colaboración activa con el Dr. Sven Wellmann de la University Children’s Hospital Regensburg (KUNO), Regensburg (Germany), en la búsqueda de una herramienta farmacológica capaz de modular la expresión de la proteína RBM3.
Esta línea de investigación está financiada por la Red RICORS-ICTUS (RD21/0006/0003) y las ayudas de grupo de referencia competitiva de la Xunta de Galicia (Proyecto N607A2022/02).
Con el objetivo de aumentar la eficacia terapéutica de los fármacos y reducir los efectos adversos en pacientes con ictus, nuestro grupo, apoyándose en la nanotecnología, desde hace ya más de 5 años viene trabajando en una nueva estrategia basada en la encapsulación de fármacos en nanoestructuras vectorizadas a la región de la isquemia cerebral.
Nuestro objetivo es conseguir aumentar la eficacia y seguridad del fármaco, liberándolo de forma controlada y focalizada en la zona isquémica. (J Nanobiotechnology. 2022 Jan 21;20(1):46; Pharmaceutics. 2021 May 20;13(5):757 and J Control Release. 2019 Sep 10;309:94-105). La demostración de esta hipótesis permitirá abrir a corto plazo ensayos clínicos que demuestren su aplicación en pacientes isquémicos en fase aguda.
Tenemos incluso contacto con empresas privadas (Op2Lysis, Francia) interesadas en esta nueva tecnología.
En colaboración con otros grupos de Canadá, España y Francia, esta línea de trabajo está financiada por las ayudas de acción complementaria e internacional EraNet a través del proyecto PLATMED (AC20/00031).
El CADASIL es una enfermedad genética cerebrovascular grave producida por una mutación en el gen Notch3 que afecta principalmente a las arterias cerebrales provocando infartos cerebrales, migrañas y demencias.
Dentro de esta línea de investigación, hemos conseguido generar iPSCs procedentes de pacientes con CADASIL y la posterior diferenciación al linaje celular afecto.
Nuestro grupo ha sido el primero en obtener por primera vez un modelo celular humano de esta enfermedad cerebrovascular Stem Cell Res. 2018 Apr;28:16-20).
A cargo del proyecto PI20/01014 del ISCIII, actualmente estamos trabajando en la corrección genética de la mutación Notch3 mediante la técnica de CRISPR para valorar la utilización terapéutica de estas células en modelos murinos de esta enfermedad, y en futuro, en pacientes.
La enfermedad CADASIL es una enfermedad hereditaria que afecta a los vasos sanguíneos del cerebro.
El gen NOTCH3, situado en el cromosoma 19, presenta una mutación que conduce a esta enfermedad.
En las células que forman las paredes de las diminutas arterias sanguíneas del cerebro, los cambios en este gen dan lugar a una acumulación aberrante de proteínas.
Como resultado, los vasos sanguíneos se contraen y pierden parte de su elasticidad, lo que puede afectar al flujo sanguíneo y reducir la cantidad de oxígeno y nutrientes que llegan al cerebro.
Los síntomas de CADASIL son diversos e incluyen migrañas, problemas cognitivos, ictus, demencia y problemas emocionales como desesperación y ansiedad.
La edad adulta temprana o media puede marcar el inicio de los síntomas, y la gravedad de la enfermedad varía entre los individuos afectados. CADASIL es una enfermedad genética rara y compleja para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz.
El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y evitar las secuelas.
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) son una herramienta útil que se ha desarrollado porque todas las investigaciones anteriores con modelos animales no han tenido especial éxito.
En nuestro laboratorio llevamos varios años avanzando en la investigación de esta enfermedad en el marco de un proyecto apoyado por el ISCIII.
El enfoque «enfermedad en placa», proporciona un mecanismo para investigar la enfermedad en un entorno controlado y reproducible.
Para lograrlo, hemos podido crear iPSCs a partir de células somáticas de pacientes con CADASIL (procedentes del Servicio de Neurología del Hospital Clínico de Santiago y del Hospital Vall d’ Hebrón, en el marco de la colaboración establecida en este proyecto con el Grupo de Farmacogenómica y Genética Neurovascular del IIB Sant Pau, que luego pueden diferenciarse en los fenotipos celulares afectados por el trastorno, como las células endoteliales (VECs) y las células musculares lisas (VSMCs).
La sinergia con la Unidad Diagnóstico Molecular y Genética Clínica (Hospital Universitari Son Espases) y la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, ayudó a conseguir la caracterización celular necesaria para esta investigación.
Esto brinda la oportunidad de investigar los efectos de la mutación del gen NOTCH3 en estas células específicas, así como explorar posibles biomarcadores (estudios proteómicos realizados en colaboración con el servicio de proteómica del IDIS), probar nuevos tratamientos y comprender las causas subyacentes de la enfermedad.
Actualmente, el único tratamiento disponible frente al ictus cerebral tiene como objetivo recanalizar el vaso ocluido para reperfundir el tejido cerebral isquémico. Sin embargo, la reapertura del vaso ocluido (definido como recanalización) no necesariamente garantiza la reperfusión completa del tejido, lo que se conoce como reperfusión fútil y afecta severamente la recuperación funcional de los pacientes.
Los mecanismos subyacentes que condicionan la reperfusión fútil son complejos y no se conocen por completo.
Se necesita, por lo tanto, una comprensión más completa y con métodos de vanguardia para el estudio de los mecanismos de respuesta vascular que ocurre tras el proceso de reperfusión vascular.
En el entorno de la Red Nacional de Ictus (RICORS-ICTUS) estamos desarrollando un estudio clínico enfocado a la búsqueda de nuevos biomarcadores que ayuden a predecir la reperfusión fútil y estratificar pacientes que respondan mejor a las terapias recanalizadoras.
Esta línea de investigación está financiada por la Red RICORS-ICTUS (RD21/0006/0003).
Enfermedades neuromusculares (ELA) y desarrollo de nuevas terapias
La excitotoxicidad causada por la alteración de la homeostasis del glutamato es una de las hipótesis más prominentes en la enfermedad de ELA.
De hecho, prevenir el aumento de los niveles de glutamato podría ser la clave para proteger las neuronas motoras e impedir la progresión de la enfermedad.
En relación con el estudio terapéutico de la GOT en la patología isquémica cerebral (Linea 1 de investigación), en esta nueva línea de trabajo, y en colaboración con la unidad de trastornos del movimiento de nuestro hospital, nos hemos propuesto evaluar la protección proporcionada por la forma humana recombinante de GOT1 en modelos animales de ELA y analizar los niveles de GOT en sangre en pacientes con ELA en relación con la evolución de la enfermedad.
Nuestra esperanza a largo plazo es poder trasladar esta nueva terapia a pacientes con ELA con la intención de retrasar la progresión de la enfermedad y aumentar la calidad de vida de estos pacientes.
Este proyecto ha sido recientemente apoyado económicamente por la Fundacion de ELA (adELAnte) y cuenta también con financiación del propio grupo a través de las ayudas de grupo de referencia competitiva de la Xunta de Galicia (Proyecto N607A2022/02).
Dolor crónico y factores de riesgo
El dolor crónico es una enfermedad de gran relevancia para la salud pública, tanto por su elevada prevalencia e incidencia, como por las consecuencias en cuanto a disminución de calidad de vida, comorbilidades asociadas, elevada demanda asistencial y el consumo de fármacos que conlleva.
El objetivo principal de nuestro estudio es comprobar si la práctica del Qi Gong (léase Chi Kung), un tipo de actividad física perteneciente a las llamadas disciplinas «mente-cuerpo», utilizada como práctica de autocuidado, disminuye las manifestaciones clínicas, mejora la calidad de vida y reduce la demanda asistencial y el consumo de fármacos en los pacientes con dolor crónico.
También identificaremos perfiles genéticos que puedan modificar la respuesta a la intervención y estudiaremos la influencia de la misma en la presencia de marcadores Inflamatorios.